论文作者：李雨昕，指导教师：胡庆华教授
所属学院：药学院，二级学科：药理学
01 导师说
当前，免疫炎症相关疾病的治疗缺少理想的药物，传统的糖皮质激素和非甾体抗炎药均存在较大的副作用，而新兴的生物制剂尽管疗效明确，但在停药后容易复发且伴发感染，故亟待寻找新型干预策略。本课题组聚焦嘌呤能信号在免疫炎症调控中的关键作用，先后发现了痛风、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化等疾病的潜在药物新靶标，并围绕P2Y14R和P2Y6R等候选靶标开展AI辅助的小分子靶向药物设计。
李雨昕同学在硕士阶段基于P2Y14R与骨关节炎的潜在关联，揭示了P2Y14R在骨关节炎发生发展中的作用及分子机制，利用课题组自主构建的嘌呤能受体抑制剂高通量筛选体系，她发现了鸡屎藤苷酸这样一个天然的P2Y14R抑制剂，并对其药理机制进行了深入的探究。作为一名生物与医药专业学位硕士研究生，李雨昕同学在入学时就展现出于对科学研究的兴趣和对新药开发的向往，在完成硕士论文期间，对海量的天然产物单体进行反复的筛选和验证，通过多种化学生物学手段进行机制的深入解析，在毕业时已经悄然熟练掌握了药物发现和评价过程中的各种关键技术。毕业后，她入职了正大天晴药业集团股份有限公司继续她的药物研发生涯，相信带着这份坚毅和执着，一定能够为中国的医药事业贡献力量。
02 作者说
天然产物在新药研发中具有独特的优势，在骨关节炎的治疗方面，来源于动物、植物、海洋生物和微生物的多种天然产物，如姜黄素、氨基葡萄糖等均体现出了良好的治疗效果。我本科毕业于山西中医药大学，对天然产物有着非常浓厚的兴趣，来到中国药科大学攻读研究生后，我一直在思考如何高效发现活性天然产物用于疾病的治疗。
初进胡老师课题组，我系统熟悉了实验室在靶标发现与确证方面的研究成果，深入学习了嘌呤能受体介导的信号转导在免疫炎症相关疾病中的作用及分子机制，接触了AI赋能的小分子靶向药物筛选，让我第一次体会了新药早期发现的全过程。一次偶然的机会，我看到了一篇文献，其中提及了抗疟疾青蒿琥酯的抗炎药理新功能，结合课题组发现了免疫炎症性疾病治疗新靶标P2Y14R，我突然想到能不能从天然产物中找到一种P2Y14R抑制剂，用于骨关节炎的治疗，于是就有了本文的研究。在导师胡庆华老师和周梦泽老师的悉心指导下，我的研究顺利的发现了天然的P2Y14R抑制剂鸡屎藤苷酸，在领域权威期刊发表了论文，但我深知距离成药还有很长的路要走。
通过三年在抗炎免疫课题组的学习与积累，我熟练掌握了多种新药靶标发现与生物活性评价的前沿技术，这也更加激发了我对新药开发方面的研究兴趣，为我毕业后成功入职正大天晴打下了坚实的基础。目前，我在从事抗体药物发现的相关研究工作，在工作中深刻体会到新药研发过程的艰辛与不易，一款新药的成功上市不仅需要丰富的理论知识作为支撑，更需要有不怕辛苦、越挫越勇、坚定研发的信念。作为一名生物医药人，我也一直以研发出一款可以解决全球公共卫生挑战的药物为目标，希望可以用健康科技，温暖更多生命，用自己的微小力量为人类健康事业添砖加瓦。
最后，衷心感谢母校为我提供了丰富的课程资源、先进的实验设施和浓厚的学术氛围，祝愿母校学术之路常青，创新之花常开，汇聚更多英才，创造更多辉煌！
03 硕士论文简介
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以关节软骨破坏及骨质增生为特征的慢性关节疾病，目前临床治疗仍以非甾体抗炎药和糖皮质激素为主，亟待开发OA病程针对性的新型药物靶标和干预策略。嘌呤能信号与免疫炎症调控密切相关，P2Y14受体（P2Y14R）属于G蛋白偶联受体家族，前期研究发现P2Y14R介导固有免疫细胞炎症反应参与痛风急性发作（Cell Death Dis, 2022），可作为急性痛风性关节炎治疗的潜在新靶标。与此同时，P2Y14R的活化被报道能够促进破骨细胞分化，提示P2Y14R可能在OA发生发展中扮演关键角色。本研究旨在利用自主开发的嘌呤能受体抑制剂高通量筛选体系，从天然产物中寻找安全有效的P2Y14R抑制剂，确证P2Y14R作为OA治疗靶标的可行性，为靶向P2Y14R的OA治疗药物研发提供新思路。
学术成果
本研究首先通过在P2Y14R全身敲除大鼠上构建骨关节炎（OA）模型模型，确证了P2Y14R与OA的关联，发现了P2Y14R的缺失可缓解关节软骨破坏和减轻疼痛反应，探究了其具体的分子机制。随后基于同源模建预测了P2Y14R的三维结构，通过AI辅助的虚拟筛选从天然产物库中发现了若干具有P2Y14R结合潜力的天然产物，再利用高通量活性筛选模型从中发现了P2Y14R抑制活性最好的鸡屎藤苷酸。接着，利用MM/GBSA自由能计算/分解技术、表面等离子共振（SPR）、细胞热转移实验（CETSA）、药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）等多种手段分析了鸡屎藤苷酸和P2Y14R的相互作用。最后，构建了OA动物模型，发现鸡屎藤苷酸的干预能够有效改善小鼠OA症状，通过下调NFAT2和ATP6V0D2的表达来抑制破骨细胞的形成，并通过降低DRG中CGRP、CSF1和galanin的mRNA表达来缓解神经性疼痛。鸡屎藤苷酸是鸡屎藤的主要活性成分，后者是一种茜草科、鸡屎藤属藤状灌木，有祛风活血、止痛消肿、抗结核功效，中国民间常用草药之一。本研究发现了鸡屎藤苷酸的全新药理作用，为其进一步开发提供了数据支撑，同时为P2Y14R作为OA治疗新靶标奠定理论基础。相关成果发表于中科院一区TOP期刊《Phytomedicine》。
