论文作者：李浩，指导教师：颜天华
所属学院：基础医学与临床药学学院，二级学科：生物与医药
01 导师说
该生政治立场坚定，作为中共党员积极参加学校组织党日活动，不断加强自己理论知识的学习，时刻以党员的标准严格要求自己，认真负责，具有良好的素质修养和道德水平。该生在攻读硕士研究生期间，分别以第一作者身份在Frontiers in microbiology （2021）期刊发表一篇综述，在 Journal of Infection （2021）期刊发表一篇 Letter，两篇共一第二身份的研究性文章发表在microbiology spectrum（2023）和 Frontiers in Microbiology（2023）期刊。参加并获得2022 第十一届上海药理青年论文报告会二等优秀论文奖；获得中国药科大学 2022-2023年度学业奖学金特等奖。在科研学习中，该同学已熟练掌握基因敲除、琼脂糖凝胶电泳、PCR 等分子生物学方法；熟练运用纸片法、微量液基稀释法、棋盘法、点板法等真菌药敏实验技术。该生已通过大学英语六级，能熟练运用并自如阅读相关领域的英文文献，具有独立分析问题和解决问题的能力，并熟练掌握相关领域的基础理论知识和专业知识。
02 作者说
感谢颜天华老师和曹永兵老师带我走近科研的大门，在我文献汇报和课题汇报时，老师的肯定和支持让我获得科研的动力与信念。每次组会时的悉心指导指导，是指引我前进路上的明灯，激励着我在科研道路上不断前行。导师扎实渊博的学识，缜密的逻辑思维，严谨的生活态度和认真的办事风格教会我脚踏实地的做好学习生活中的每一件小事。在此，谨对导师颜天华和曹永兵教授表示衷心的感谢。
感谢姜远英老师对我课题和生活的谆谆教导。感谢杨丰老师对我科研生活的指导，手把手给我教学实验中的细节问题，让开始熟练掌握实验技能；感谢杨老师在科研学习中对我的信任，支持和包容，在我多次实验与预期结果不相符时，选择相信我的结果调整实验设计；在我实验失败时，鼓励我不要气馁再度前行；感谢杨老师通过丰富的科研知识与悉心指导，教会我实验设计的基本思路，锻炼我发现问题，解决问题的能力；杨老师乐观的科研态度，勤奋的科研作风，踏实的处事风格潜移默化的改变遇事手忙脚乱的自己，让我在科研和生活中日渐成熟。
感谢鹿辉老师对我真菌实验的指导和科研思维的训练。感谢贺平老师，李玲老师，陈健老师，贾成林老师、戴洁老师以及缪明星老师在我科研工作上给予的关心和帮助。感谢师兄师姐对我毕业的指导。
感谢我的父母和家人对我学业的支持，他们的陪伴和关心始终是我在科研和生活道路上前行的最大动力。
03 硕士论文简介
白念珠菌（Candida albicans）是常见的人类条件性真菌致病原，以卡泊芬净为代表的棘白菌素类药物为一线抗真菌药，但白念珠菌在高浓度卡泊芬净下却不能被有效杀死，存在矛盾生长（paradoxical growth）现象，但是矛盾生长的机制及调控因素尚且未知。本文发现，温度，PKC和Calcineurin通路调控白念珠菌在卡泊芬净中矛盾生长现象。野生菌主要通过SegChrR×1增强对卡泊芬净耐受性，而PKC和Calcineurin通路敲除菌则主要通过形成Chr5×1增加对卡泊芬净的耐受性。SegChrR×1通过调控非整倍体区域ALO1基因表达，增加卡泊芬净和米卡芬净的交叉耐受性。
学术成果
硕士期间，围绕念珠菌通过非整倍体介导的抗真菌药物耐受机制开展系统性研究，取得多项创新性成果。
在发表于Journal of Infection 的工作中，我们首次发现新型棘白菌素类药物雷扎芬净（rezafungin） 可诱导白念珠菌产生染色体R三体（ChrR×3），消除“矛盾生长”现象，并导致其对多种棘白菌素产生交叉耐受（Li et al., 2022），为临床新药使用剂量策略提供了理论依据。
进一步的研究中，我们揭示非整倍体的快速获得可促使白念珠菌在氟康唑等唑类药物亚抑制浓度下快速适应（Sun & Li et al., 2023, Microbiol Spectr），并在Candida parapsilosis中观察到类似的非整倍性依赖性交叉耐受机制（Sun & Li et al., 2023, Front Microbiol）。提示非整倍性具有跨物种、跨药物类别的普遍适应意义
在合作发表的mBio 研究中，系统阐明了抗真菌“耐受性”与“耐药性”在药物浓度响应、染色体特征与表型适应性等方面存在显著差异（Yang et al., 2023），深化了念珠菌药物应答机制的理论认知。
除实验研究外，还在Frontiers in Microbiology 发表综述文章，系统梳理 Candida albicans 与宿主肠道菌群的互作机制，强调微生态在调控念珠菌致病性及药物反应中的关键作用（Li et al., 2022）。
综上，本人系统揭示了非整倍性作为念珠菌面对环境药物压力时的重要适应策略，为抗真菌耐药机制研究提供了新视角。截至目前，以第一或共同第一作者在Microbiol Spectr、Front Microbiol、J Infect 等期刊发表论文4篇，参与合作研究并以第三作者在 mBio 发表研究论文1篇。
[1] Li H, Cao Y B, Yan T H, et al. Aneuploidy underlies paradoxical growth of rezafungin and enables cross-tolerance to echinocandins in Candida albicans [J]. J Infect, 2022, 85（6）: 702-69.（第一作者）
[2] Li H, Miao M X, Jia C L, et al. Interactions between Candida albicans and the resident microbiota [J]. Front Microbiol, 2022, 13: 930495.（第一作者）
[3] Sun L L*, Li H*, Yan T H, et al. Aneuploidy Mediates Rapid Adaptation to a Subinhibitory Amount of Fluconazole in Candida albicans [J]. Microbiol Spectr, 2023: e0301622.（共一第二）
[4] Sun L-L*, Li H*, Yan T H，et al. Aneuploidy enables cross-tolerance to unrelated antifungal drugs in Candida parapsilosis [J]. Frontiers in Microbiology, 2023, 14.（共一第二）
[5] Yang F, Scopel E F C, Li H, et al. Antifungal Tolerance and Resistance Emerge at Distinct Drug Concentrations and Rely upon Different Aneuploid Chromosomes [J]. mBio, 2023: e0022723. （第三作者）
