论文作者：邹佳辉，指导教师：张文丽
所属学院：药学院，二级学科：药剂学
01 导师说
在硕士学习阶段，我认为最重要的是科研思维的培养，而这种思维的培养，首先需要学生具有浓厚的科研兴趣和热情。邹佳辉同学是一个热爱科研的学生，确定课题时，虽然也面临过一些困难，但很快他凭借对课题浓厚的兴趣，找到了问题的解决方向。这个课题最早的设计其实比较简单，我们只是想突破常规，探讨微米载体的体内分布特性是否优于纳米载体。为了快速寻求答案，邹佳辉将实验安排得非常紧凑，二年级下学期未结束时，便做完了所有的体内实验，比其他同学快了将近一年，在此过程中，他遇到很多困难，我问他有哪些困难需要帮助，但他的主观能动性很强，从未因为这些问题影响过实验进度，更多的时候是就方案设计等方面主动向我寻求帮助，我想这些也是他实验做得快的主要原因。动物实验结束后，我告诉他，目前的课题只是一个验证性实验，我们并没有对结果进行深入的机制探讨，你是否愿意做进一步尝试？作为导师，我深知他的工作量已满足硕士毕业要求，但令我意外的是，他欣然接受挑战，最终将这个课题做得非常完整，甚至在毕业后的暑假继续完成了文章发表的相关工作。非常幸运能够成为邹佳辉的科研启蒙导师，在他的身上，我看到了一个研究生应有的对科研的热情，对未知的探索，以及拼搏向上的精神，相信在未来的科研道路上，他定能够不断突破自己，永攀高峰！
02 作者说
转眼已是我来药大第六个年头，曾经那个懵懂而又轻狂的少年，经过不断的磨砺，也已渐渐变得沉稳。现如今回望，往日的点点滴滴仍历历在目。非常感谢张文丽老师给我的机会，让我能够从徐州医科大学来到向往的药大攻读硕士研究生。最开始面对仿生药物递送系统这个全新的领域，让我有些手足无措。当一个接一个的失败接踵而至时，一度让我想要放弃。是张文丽老师一直的鼓励与帮助，让我重拾信心；是朋友们一直的支持，让我奋勇向前。在老师的指引下，让我对科研学习有了更深刻的认识，培养了我对科学问题的正确思考方式。也是老师的信任，相信我能突破自我，能够攻克这个困难的课题，在无数的不确定下，仍然支持我的想法。尤其在探索这种新的课题过程中，老师不断地纠正我的错误观点和不合理的设计，让我在正确的方向上深入地挖掘。老师的平日里的关心以及课题组融洽的氛围，也让我内心充满了温暖，在荆棘的道路上不会孤单。当然，正是一路上遇到的种种挫折，让我面对学习中的困难有了沉稳的心态。
硕士的学习生活中，老师不仅指引了我的未来规划，也塑造了我的人生观。在不断探索的过程中，让我拥有了面对未知的勇气和迎接挑战的决心。无论是何科学问题，选择了就不能放弃。只要我们坚持不懈，每一次微小的进步都有可能会为疾病的攻克添砖加瓦。作为一名药学生，我为自己的选择感到骄傲。尽管前路漫漫，但每一个实验、每一篇论文、每一次失败与成功，都是这段旅程中不可或缺的一部分。科学探索的魅力就在于它的无限可能，而正是这些可能性，让我对未来充满期待。习总书记教导我们青年人需要立大志、明大德、成大才、担大任，要不忘初心、砥砺前行。未来我将继续秉持着“精业济群”的精神，在科学的道路上不断探索，为患者点燃希望，为人类健康保驾护航。
03硕士论文简介
长久以来恶性肿瘤严重威胁着人类的生命健康，是困扰世界临床诊疗的一大难题。近几十年来，基于增强渗透及滞留（EPR）效应设计的纳米药物递送系统被广泛研究和应用，以提高载体在肿瘤组织中的分布和蓄积。然而，研究表明，由于靶向选择性不足，只有不到1 %的纳米颗粒能够有效到达肿瘤组织，且纳米药物递送系统的临床治疗效果改善并不显著。尤其在体内肝脏等正常组织器官中，纳米药物载体易于通过较大的血管内皮间隙外渗并产生蓄积，不可避免地造成毒副作用。同时在循环系统中，NDDS易于受到网状内皮系统（RES）的吞噬和清除，导致体内循环时间较短。受“天然伪装”的启发，仿生纳米药物递送系统引起了研究者们的广泛关注。通过将生物质膜与纳米颗粒进行组装和修饰能够显著改善NDDS的体内命运，但这种基于膜包裹的修饰仍然无法改善由纳米尺寸效应引起的正常组织蓄积所带来的全身性分布毒性。
为了提高肿瘤靶向和穿透，同时兼顾载体的体内安全性，本研究打破了传统仿生药物递送系统设计的桎梏，探索构建了一种无内涵颗粒化的微米级血小板“鬼影”载体，并通过“低渗-透析”法包封具有光热肿瘤杀伤作用的中空金纳米粒，构建了具有酸响应的级联仿生血小板“微胶囊”（PG@HGNs）。PG@HGNs能够借助PGs完整微米级细胞结构及表面膜相关蛋白CD47和P-选择素，显著延长体内循环时间并提高肿瘤靶向作用。同时微米级的尺寸效应能够限制载体在正常组织中的蓄积，提高体内安全性。靶向肿瘤部位后，PG@HGNs响应肿瘤酸性微环境，通过膜糖蛋白Ib的响应性调节提高膜流动性以快速释放包封的纳米级HGNs实现粒径切换，并进一步借助EPR效应深入穿透肿瘤组织，在近红外激光的激发下产生强大的光热作用以有效杀伤肿瘤。
级联仿生血小板“微胶囊”的构建及其光热抗肿瘤疗治疗机制
学术成果
课题围绕如何实现肿瘤特异性靶向递送并提高体内分布安全性和肿瘤穿透性的问题，探索性构建了具有肿瘤酸性微环境响应特性的微米-纳米粒径可切换的级联仿生药物递送系统（PG@HGNs）。采用具有完整细胞结构的微米级血小板“鬼影”提高了复合载体的生物相容性，延长载体体内循环时间并提高靶向效率。通过体外释放、荧光偏振和Western blot实验成功验证了PG@HGNs具有酸敏感性调节的功能，并通过基于分子机制的深入研究发现，这种酸响应性释放主要是由于血小板在酸性环境中，膜表面参与细胞骨架构成的膜糖蛋白Ib快速流失，导致血小板膜流动性显著升高，促进内部包封的HGNs快速触发式响应释放，实现微米-纳米的粒径切换。内部包封的纳米级的HGNs经筛选合成后具有合适的粒径，通过EPR效应能够深入穿透肿瘤组织并在肿瘤中有效蓄积。在近红外激光的激发下产生强大的光热作用以有效杀伤肿瘤。综上，通过PG@HGNs能够提高载体的肿瘤靶向性和体内分布安全性。
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