论文作者：张尤颖，指导教师：郝海平教授，郑啸教授
所属学院：药学院，二级学科：药物代谢动力学
01 导师说
流行病学研究表明，作为最为常见的调控因素，饮食因素不仅影响我们的代谢健康，还深刻影响着身心健康。深入揭示饮食背后的代谢与心理交互调控机制对于预防肥胖、抑郁症等慢病以及发展精准饮食疗法具有重要价值。张尤颖同学的研究论文以短期和长期高脂饮食双向调控抑郁、焦虑和社交行为作为突破口，综合运用比较代谢组学、微生物组学、神经行为学等技术手段，揭示了拟普雷沃氏菌属及胆汁酸代谢通路通过肠脑轴机制对小鼠社交应激敏感性产生双向调控的作用，为深入认知饮食因素影响抑郁症风险的菌群代谢调节机制和干预策略提供了新发现。以上研究进展的取得，体现了聚焦共性科学问题开展基础性研究的重要性，对于提升研究生的学术视野、培养交叉学科思维起到积极作用。
02 作者说
最初选择课题方向时，肠道菌群与抑郁症的关系已受到关注，然而其复杂调控因素及背后的机制仍所知甚少，因此我们决定深入探索肠道菌群代谢对抑郁敏感性的影响。近年来，流行病学研究表明，饮食与中枢神经系统疾病之间存在着密切关联。饮食不仅对肠道生理生态产生深远影响，还能够通过与肠道菌群的相互作用，共同调节机体代谢。因此，后续我的研究进一步聚焦到饮食因素调控菌群代谢进而影响中枢神经系统的机制研究，期望为开发抑郁症等中枢神经系统疾病的治疗新靶标提供新发现。
在研究过程中，寻找引起短期和长期高脂饮食导致抑郁敏感性差异的具体机制是我遇到的一个主要难题。饮食成分复杂，且短期和长期饮食对机体生理指标的影响千差万别。为了提高研究效率，我们首先进行了广泛的文献调研，从饮食和行为两个角度筛选了潜在的关键脑区。下丘脑在摄食和行为调控中发挥着重要作用，已有多篇文献指出下丘脑室旁核分泌的催产素在社交行为和压力调节中起着核心作用。因此，我们对短期和长期高脂饮食后的小鼠下丘脑进行了免疫荧光染色和转录组测序。通过进一步的实验分析，我们发现并验证了催产素是引起高脂饮食下抑郁敏感性变化的关键因素。
“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。”科研的每一步都充满了新奇和挑战，但正是这些探索与发现成就了研究的意义。最终，能够克服这些挑战，我要特别感谢我的导师郝海平教授和郑啸教授。在选题迷茫和研究进展缓慢之时，郝教授始终以高瞻远瞩的眼光给予我指导和鼓励：“不用担心，不用害怕”。郑教授则在每个实验进展和关键节点上，与我耐心讨论，细致分析数据并推动研究计划的实施。此外，我要感谢我的同门、师兄师姐以及师弟师妹们。感谢你们在实验中的帮助与支持，也感谢你们在生活中的陪伴和关心！
03 硕士论文简介
饮食模式在基础研究和临床试验中均被证明与个体身心健康紧密联系。长期暴露在高脂饮等西方饮食模式下的小鼠易于产生抑郁、焦虑等行为异常，但其具体机制仍然未知。本论文研究发现，高脂饮食在短期和长期存在双向调控抑郁、焦虑和社交行为的现象。在短期内(3周)，高脂饮食对反复社交失败(Repeated social defeat, RSD)应激诱导的抑郁样行为有保护作用，而在长期(15周)高脂饮食后则出现加重作用。机制研究发现肠道菌群被高脂饮食改变，与RSD应激下小鼠的焦虑、抑郁和社交躲避行为存在因果关联。拟普雷沃氏菌属(Alloprevotella)丰度在短期高脂饮食后减少，而在长期高脂饮食下富集。代谢组学动态分析表明结肠、回肠、盲肠、血清、海马、前额叶皮层和下丘脑中胆汁酸谱的改变可能与小鼠社交行为及Alloprevotella菌丰度有关。以上结果表明短期和长期高脂饮食可能通过影响肠道Alloprevotella菌及肠脑轴胆汁酸代谢而对小鼠社交应激敏感性产生双向调控，为深入认知饮食因素影响抑郁症风险的机制和干预策略提供了新发现。
学术成果
1.Bacteroides species differentially modulate depression-like behavior via gut-brain metabolic signaling. Brain Behavior and Immunity. 2022 May;102:11-22. doi: 10.1016/j.bbi.2022.02.007. PMID: 35143877. （JCR分区：Q1，共一第一，封面文章， ESI高被引）
2.Drug Discovery Inspired from Nuclear Receptor Sensing of Microbial Signals. Trends in Molecular Medicine. 2021 Jul;27(7):624-626. doi: 10.1016/j.molmed.2021.03.007. PMID: 33865719. （JCR分区:Q1，共一第二）
3. A diet-microbial metabolism feedforward loop modulates intestinal stem cell renewal in the stressed gut. Nature Communications. 2021 Jan 11;12(1):271. doi: 10.1038/s41467-020-20673-4. PMID: 33431867.
4. Paeoniflorin modulates gut microbial production of indole-3-lactate and epithelial autophagy to alleviate colitis in mice. Phytomedicine. 2020 Dec;79:153345. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153345. PMID: 33002829.
