论文作者：秦真，指导教师：李志裕
所属学院：药学院，二级学科：药物化学
01 导师说
作为秦真同学的导师，我非常高兴能够见证她在药物化学领域的成长与突破。她的硕士学位论文不仅展现了她在药物设计与合成方面的扎实功底，更体现了她在科学研究中的创新思维与严谨态度。这篇论文荣获优秀硕士学位论文奖，实至名归。
秦真同学以3期临床药物Lorecivivint为先导化合物，成功设计合成了具有显著优越性的代表化合物LQ23。LQ23在体内实验中展现出优异的软骨靶向性和治疗效果，为骨关节炎的治疗提供了全新的思路。
秦真同学在研究过程中展现出的独立思考能力、实验操作技能以及对科学问题的深刻洞察力令人印象深刻。作为导师，我为秦真同学取得的成就感到自豪。她的成功不仅源于她自身的努力与天赋，也得益于中国药科大学药物化学专业提供的优质科研平台与学术氛围。我相信，秦真同学在未来的科研道路上将继续发光发热，为药物化学领域的发展做出更多贡献。
02 作者说
作为中国药科大学药物化学专业的硕士毕业生，我非常荣幸这篇论文荣获优秀硕士学位论文奖，不仅是对我三年科研工作的肯定，更是对我的导师李志裕教授悉心指导的致敬。
在这项研究中，我们以3期临床药物Lorecivivint为先导化合物，采用骨架跃迁策略发现了新型CLK2抑制剂LQ23，其在酶抑制活性和选择性方面均显著优于Lorecivivint。同时其理化性质和类药性也得到了显著改善，水溶性提高了约60倍，细胞毒性显著降低。在体内实验中，LQ23显示出较高的软骨暴露的同时也表现出良好的安全性。在大鼠骨关节炎模型中，LQ23能够诱导软骨再生，降低软骨降解酶的表达，恢复关节结构完整性。总的来说，LQ23在治疗骨关节炎方面表现出巨大潜力，为抗骨关节炎药物的开发提供了新的思路和研究基础。
这项研究的完成以及硕士三年获得的各项成果与荣誉离不开我的导师李志裕教授的悉心指导。在此，我要向李老师表达最真挚的感谢。同时，我也感谢中国药科大学提供的优质科研平台与学术氛围，使我能够在药物化学领域不断成长未来，我将继续致力于药物相关研究，为推动新药研发和疾病治疗贡献自己的力量。
03 硕士论文简介
CLK2（Cdc-like kinase 2）是一种核内双特异性激酶，参与酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化，并通过磷酸化SR蛋白调节pre-mRNA的可变剪接，影响基因表达。研究表明，CLK2在骨关节炎和肿瘤中具有重要作用。基于CLK2的重要性，国内外研究机构开发了多种CLK2抑制剂，其中5个候选药物已进入临床阶段。3期临床药物Lorecivivint是一种CLK2和DYRK1A双重抑制剂，通过调控Wnt信号通路表现出良好的安全性和有效性，显示出CLK2作为骨关节炎治疗靶点的巨大潜力。本研究以Lorecivivint为先导化合物，采用骨架跃迁策略设计并合成了33个新型CLK2抑制剂。其中，代表化合物LQ23表现出显著的优越性：其对CLK2的酶抑制活性（IC50 = 1.4 nM）显著优于Lorecivivint（IC50 = 7.8 nM），且对CLK2的选择性较CLK3提高了约6倍。此外，LQ23在Wnt报告基因实验中表现出良好的抑制活性，理化性质和类药性显著改善，水溶性提高了约60倍，细胞毒性显著降低。分子对接研究表明，LQ23与CLK2蛋白的Glu244、Leu246、Lys193、Asn295残基形成关键氢键作用，进一步解释了其高效性和选择性。在体内实验中，LQ23通过关节腔注射显示出较高的软骨暴露，药物浓度是Lorecivivint的3倍，且几乎没有全身暴露，表现出良好的安全性。在大鼠骨关节炎模型中，LQ23能够诱导软骨再生，降低软骨降解酶的表达，恢复关节结构完整性。这些结果表明，LQ23在治疗骨关节炎方面具有显著的潜力。本研究为开发新型CLK2抑制剂提供了新思路，进一步验证了靶向Wnt通路的CLK2抑制剂在骨关节炎治疗中的应用前景。未来研究可进一步优化CLK2抑制剂的骨架结构，探索更多与蛋白相互作用的官能团，并深入研究LQ23的药代动力学和药效学特性，推动其临床转化。
学术成果
1. Qin, Z.; Qin, L.; Feng, X.; Li, Z.*; Bian, J.*, Development of cdc2-like kinase 2 inhibitors: Achievements and future directions. J Med Chem. 2021, 64: 13191-13211.
2. Qin, Z.; Dong, B.; Wang, R.; Huang, D.; Wang, J.*; Feng, X.; Bian, J.*; Li, Z.*, Preparing anti-sars-cov-2 agent eidd-2801 by a practical and scalable approach, and quick evaluation via machine learning. Acta Pharm Sin B. 2021, 11: 3678-3682.
3. Feng, X.; Qin, Z.; Cheng, X.; Liu, D.; Peng, Y.; Huang, H.*; Song, B.; Bian, J.; Li, Z.*, Copper(ii)-catalyzed tandem reaction: Synthesis of furo[3,2-c]coumarin derivatives and evaluation for photophysical properties. J Org Chem. 2021, 86: 12537-12548.
4. Wu, T.; Qin, Z.; Tian, Y.; Wang, J.; Xu, C.; Li, Z.*; Bian, J.*, Recent developments in the biology and medicinal chemistry of cdk9 inhibitors: An update. J Med Chem. 2020, 63: 13228-13257.
