论文作者：霍青青，指导教师：刘东飞
所属学院：药学院，二级学科：药剂学
01 导师说
药物与辅料经过特定包载工艺制成微球、纳米粒、脂质体、胶束等微粒后，可有效调控药物体内吸收和分布，针对性的改善药物体内动力学特征，提高药物疗效并降低其副作用。高效包载和控释是微粒制剂实现药物体内动力学高效调控的先决条件，但该类制剂一直饱受包载药物种类局限、载药量低、释放控制精准度差等共性问题的困扰，致使其临床价值未能得到充分挖掘和彰显。基础研究是解决微粒制剂工程难题的总开关，微粒制剂药物包载及控释瓶颈的突破，亟需系统阐明药物与载体材料的跨尺度作用规律及机制，构建调控药物及载体材料空间分布的核心技术体系，从而形成微粒制备基础理论框架。
在微粒制剂高效包载与可控释放研究方面，本课题组以微粒制剂的高效制备为研究核心，初步形成包括分子和胶体跨界面传质规律与机制的基础科学问题、多尺度研究方法和药物动力学调控目标在内的三位一体研究思路。聚焦纳米尺度下药物胶体颗粒与载体材料、油水界面的作用规律研究，形成基于界面作用的微粒制剂高效包载基础理论框架，突破“相似相容”原理的限制，构建超高载药微粒制剂的核心技术体系，致力于微粒制剂的工程化研究。
02 作者说
微粒制剂通过将药物包载于相应的载体材料中制成微小球状体，通过调节药物吸收和分布等体内药物动力学特性，从而提高药物疗效并降低其副作用。然而，药物的有效包载多依赖于药物和载体材料的化学结构及其分子间相互作用。由于待包载药物化学结构的多样性，导致临床广泛应用的载体材料难以满足不同药物的包载需求。
微球是指活性成分溶解或均匀分散在辅料（包括载体）中形成的微小球状实体或类球体（粒径一般在1至250 μm之间），是微粒制剂的典型代表。微球制剂可在几周或几个月时间内以一定速率释放药物以维持有效血药浓度，既延长药物作用时间、提高药效，又大幅减少患者给药次数，极大提升患者用药的方便性、依从性，临床优势明显。然而，由于研发壁垒较高，微球制剂饱受药物包载种类局限、载药量低、释放调控精准度差等问题困扰，我国高性能载药微球发展的核心技术仍然受到掣肘。
乳化法制备微球是目前已上市微球制备中应用最广泛的方法之一，该方法具有操作简单、能耗低、安全性高、易于工业放大等优势。尽管如此，乳化法制备微球同样涉及多个过程变化，包括时间维度及空间维度的微球制备过程的变化。因此，对于制备过程的深入理解与精准控制对于高质量载药微球的制备是至关重要的。只有在充分理解每个步骤的影响因素的基础上，采取适当的控制策略，我们才能确保微球的质量稳定性和一致性。因此，制备过程中的关键质量属性进行精准测量和监控，对于深化理解微球制备过程的变化与调控具有重要意义。
在过程认识指导质量设计总体思想的指导下，本团队对胶体颗粒表面修饰在抑制药物跨界面扩散中的作用规律及分子机制进行了深入的探讨与研究，初步建立了胶体表面结构与药物跨界面扩散抑制和药物包载效率之间的构效关系。相关研究将从理论上加深对微球载药机制的认识，有效突破发达国家药企对长效缓释微球技术的长期垄断，为我国改良型新药的发展提供新思路。
03 博士论文简介
包载是指将药物、营养成分、香料及活细胞等组分封装入载体材料的相关技术和工艺，在能量储存、化学合成、组织工程、药物递送等方面均有广泛应用。药物经过包载处理后，可保护其生物活性免受外界环境破坏、延长半衰期、提高生物利用度。乳化法是制备纳米和微米药物包载系统的一种常用技术手段，在乳化过程中，分散相被剪切为无数个纳米/微米级小乳滴。随着乳滴的形成，油水界面面积将被扩大数个甚至数百个数量级。对于药物包载而言，尤其是水溶性多肽蛋白类药物，界面面积的扩大无疑促进了单位时间内药物从分散相到连续相的跨界面扩散，从而造成水溶性多肽蛋白类药物包封率差、载药量低。
本课题利用两亲性高分子聚合物材料的界面吸附及自组装特性，在油-水界面形成一层物理屏障或可有效阻塞药物的跨界面扩散。与药物分子自身理化性质相比，胶体颗粒表面电荷、亲疏水等特性的变异性更为有限。因此，本课题选择将药物分子转化为胶体颗粒，从胶体颗粒与油水界面作用规律的角度出发，聚焦两亲性聚合物在油水界面的吸附行为，探究自组装界面膜在阻塞胶体颗粒跨界面扩散中的作用及机制，对药物胶体颗粒的跨界面扩散进行定量研究。
学术成果
聚焦微粒制剂高效包载这一主要问题，以两亲性载体材料、纳米尺度的胶体颗粒以及油水界面为主要研究对象，建立药物跨界面扩散实时监测方法，结合分子动力学模拟，从宏观以及介观角度探究胶体颗粒与油水界面互作用规律，归纳实现药物跨界面阻塞作用的界面膜主要特征，形成基于界面膜作用的药物高效包载主要理论体系，拓展现有微球包载技术的通用性，以期为促进我国微球制剂行业长足发展提供新的理论及技术支持。相关成果已发表在Angewandte Chemie International Edition、Advanced Functional Materials等国际权威学术期刊上。
