论文作者：张秋月，指导教师：张连山、尤启冬、王磊
所属学院：药学院，二级学科：药物化学
01 导师说
在人类与疾病的长久博弈中，新药研发始终是锐利武器。张秋月博士的博士论文立足前沿靶标与技术—丝/苏氨酸蛋白磷酸酶PP5和双功能分子技术，直面靶向磷酸酶开发小分子药物的难题和挑战，以敏锐的洞察力和创新的思维，提出了一系列富有前瞻性和实践意义的小分子开发方案。她结合计算机辅助药物开发、基于结构的药物分子设计等策略发现了全新的PP5小分子激活剂；基于前沿双功能分子技术，设计嵌合体分子，精准加速PP5对底物蛋白ASK1的去磷酸化过程，实现对胃癌细胞增殖的抑制，系列研究取得了优秀的成果。在整个课题完成过程中，我注重培养学生的科研素养和对于学术的敏感性，引导学生打破常规思路，利用先进的技术手段解决科学问题。希望在未来的研究中，张秋月博士继续保持这种创新和进取的精神，期待她在未来的科研道路上取得更加辉煌的成就，为新药研发领域的发展做出更大的贡献。
立德树人，是每一个教育工作者的天职。在张秋月博士的培养过程中，我始终秉承育人为本的理念，注重对其人格的塑造和能力的培养。科研是一个不断思考、不断探索、不断总结的过程，我鼓励学生大胆提出自己的想法，勇于探索未知领域，同时也注重培养学生的独立思考能力、创新精神和团队协作意识。科学是一门严谨的学科，我要求学生注重学术规范和道德伦理。张秋月博士的论文聚焦前沿科学问题，选题新颖，富有挑战性；融合当下热门PROTAC技术的设计理念，设计靶向蛋白磷酸化修饰的双功能分子，并取得重大进展，为调控蛋白磷酸化修饰提供全新的思路与方法；论文撰写思路流畅，逻辑清晰。从中不难看出张秋月博士勇于创新的科学研究精神，严谨的治学态度和开阔的学术视野。期待她能够在未来的工作中保持对科研的热情和严谨，不断攀登学术高峰，为科研领域的发展做出更大的贡献。
靶向蛋白磷酸酶的药物开发一直是药物研发人员难以逾越的高山，磷酸酶一度被认为是“不可成药靶点”。张秋月博士的论文课题扎根该方向，解决靶向蛋白磷酸酶PP5的小分子开发难题，首次提出基于PP5磷酸酶功能靶向蛋白去磷酸化的双功能嵌合体分子设计策略，同时，为促进该分子设计策略的发展，继续靶向PP5进行小分子激活剂发现与优化研究，为致病靶标的磷酸化修饰精准调控提供全新的思路。相关研究成果入选中国药科大学2022年科研进展代表性成果，体现了学生在科研领域的深厚积淀，也彰显了其独立思考和开拓创新的精神。在研究生的培养过程中，我注重对学生逻辑思维、凝练科学问题能力以及对科学前沿敏锐嗅觉的培养。在未来的研究中，无论遇到多大的困难和挑战，都希望张秋月博士能够保持这种创新精神和探索欲望，不断突破自我，创造出更多令人瞩目的科研成果。你的潜力是无限的，只要持续努力，相信你一定能够在科研领域取得更加辉煌的成就。
02 作者说
保持热爱，足抵科研路上千难万险。我的学术之路始于对药物研发的热爱与对未知的探索。自本科进入药大学习，便在心中激起了药物研发的热情，深知这是一份伟大的事业，也熟知药物化学研究是一条怎样艰难的道路。幸得内心的这一份热爱，支撑我走过博士三年艰苦奋斗的时光，也惊喜发现一路上不止有崎岖，也有绮丽风景。我的博士论文题目是《基于共伴侣蛋白PP5 磷酸酶功能的分子设计策略研究》，这是一个充满挑战性的课题。在研究过程中，需要进行大量的文献调研，了解研究方向现有成果和不足，为自己的研究找到切入点，同时也需要多理解领域内前人的研究思路和解决问题的方法，并将其灵活运用于自身课题所要解决的科学问题上，制定研究计划和方案。接下来，需要进行大量的实验和数据分析，以验证自己的设想，这个过程充满了不确定性，更需要根据这些变数及时调整方案和计划，过程中我始终保持着耐心和毅力，不断尝试、调整和完善。
优秀的导师与团队是科研航行的加速器。在我的求学生涯中，幸遇良师和“尤如一家”这一积极向上、互助友爱的团队，以及药大提供的先进科研平台，感恩一路上的保驾护航，让我顺利到达博士研究阶段的彼岸。相信有了这段航行的经历，在未来，不论遭遇多大的风浪，我都能畅行到达终点。我的导师是我最坚实的后盾，张连山教授在药物研发领域的独特见解、“研”无止境的精神，鼓舞着我不断向前、挑战科学难题；尤启冬教授严谨细致的治学态度、精益求精的工匠精神，指引着我稳扎稳打走好每一步；王磊研究员博学的视野、创新的精神和积极乐观的处世态度，激励着我面对困难不胆怯、干就完了！组内姜正羽研究员、郭小可副教授、徐晓莉副教授也是我一直学习的榜样。
03 博士论文简介
丝/苏氨酸蛋白磷酸酶PP5是HSP90分子伴侣系统中重要的共伴侣蛋白，参与调节相关蛋白的成熟释放以及细胞内多种信号通路。其功能和表达的异常与多种疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、神经退行性疾病等，是一个潜在的药物开发靶标。当前，尚无特异性、高活性的PP5调控剂报道，因此，靶向PP5进行分子设计策略研究，以发现高活性的小分子调控剂具有重要的研究价值。本论文旨在通过靶向PP5开展小分子调控剂设计策略研究，发现具有全新机制、高活性、高特异性的小分子调控剂，解决如何通过小分子高效激活PP5以及如何实现致病蛋白靶标的磷酸化精准调控科学问题。
论文创新点：
（1）发现首个靶向ASK1去磷酸化调控的PP5募集嵌合体(PHORCs) DDO3711，解决ASK1过度磷酸化引起的胃癌细胞增殖的问题，为ASK1相关的胃癌治疗提供了全新的策略；
（2）证明PHORCs分子是一种有效去磷酸化靶标蛋白的工具分子，为通过异双功能分子策略实现靶蛋白磷酸化精准调节提供重要证据和新思路与方法；
（3）发现全新、高活性PP5小分子变构激活剂，解决了如何高效激活PP5的问题，并为PP5生物功能的研究及其可药性验证提供有效工具分子；
（4）首次提出PP5激活剂与HSP90抑制剂联用策略，为当前HSP90抑制剂临床用药过程中未解决的热休克毒性问题提出全新的解决方案。
学术成果
论文作者近年来主要围绕蛋白成熟与翻译后修饰的进行化学干预，基于HSP90分子伴侣系统，进行靶向蛋白磷酸化修饰的小分子发现与药物设计工作，取得三项代表性成果。
代表性成果一：围绕HSP90共伴侣蛋白PP5，提出并设计靶向底物致癌蛋白激酶的去磷酸化PHORC分子。研究报道了首个基于PP5的PHORC分子，通过拉近PP5与致癌激酶，实现加速恶性肿瘤中过度磷酸化的蛋白激酶的去磷酸化过程，恢复其功能正常化。相关研究以封面文章的形式发表于权威期刊J. Am. Chem. Soc.，系列文章发表于学科顶尖期刊J. Med. Chem.。该成果得到了PROTAC创始人CREWS教授的高度认可，并被其多次引用评述；入选了中国药科大学2022年科研进展代表性成果。
代表性成果二：围绕PP5，设计首个靶向PP5非TPR结构域的小分子变构激活剂，实现对PP5的选择性、高效激活。研究发现了PP5全新的变构位点，获得了高活性、高特异性的首创性先导分子DDO-3733。同时，基于PP5负性调节热休克转录因子HSF1的功能特点，创新性地将提出PP5激活剂与HSP90抑制剂联用策略。利用DDO-3733对PP5-HSF1通路的调节作用，克服了HSP90抑制剂诱导的热休克不良效应。该研究展示了PP5非TPR依赖变构激活剂设计的全新思路，克服经典HSP90抑制剂毒副作用，更重要的是探索了PP5作为新靶标的可行性。相关成果发表于学科顶尖期刊J. Med. Chem.上，被磷酸酶领域专家Maja Köhn引用并评述。
代表性成果三：围绕HSP90分子伴侣系统，设计了首个靶向HSP90非ATP位点的小分子，抑制HSP90-CDC37蛋白互作，实现蛋白激酶的选择性调控。对团队前期的HSP90-CDC37 PPI苗头小分子化合物进行全面、深入的构效关系研究，获得了首个高活性HSP90-CDC37 PPI抑制剂DDO-5994，现已作为候选药物已推进至临床前研究阶段。该研究展示了HSP90非ATPase抑制剂设计全新思路，克服了经典HSP90 ATPase抑制剂毒副作用，探索了HSP90-CDC37 PPI作为新靶标的可行性。相关成果发表于学科顶尖期刊J. Med. Chem.和一流期刊Eur. J. Med. Chem.、Med. Res. Rev.、Antioxidants (Basel)、Future Med. Chem.上，被HSP90顶级专家Blagg多次引用。
主持省部级以上基金项目4项，包括国自然青年基金、江苏省青年基金、江苏省卓博计划以及博士后科学基金；获中央高校基本科研业务费专项资金资助。以第一/通讯作者发表领域内高水平学术论文11篇，其中，发表权威期刊J. Am. Chem. Soc.封面文章 1篇，药化学科顶尖期刊J. Med. Chem.共计4篇，学科一流期刊Eur. J. Med. Chem.、Med. Res. Rev.、Antioxidants (Basel)、Future Med. Chem.等共计6篇；IF值大于10分的文章2篇。作为主要发明人申请专利2项，已授权1项。
