论文作者：王译，指导教师：姜虎林
所属学院：药学院，二级学科：药剂学
01 导师说
罕见病是一种由基因突变引起的疾病。虽然罕见病发病率低于0.1‰，但由于其病种种类多，且严重影响生活质量，甚至危及生命，给患者、家庭与社会带来巨大的负担。然而，罕见病“孤儿药”的研发显著滞后，患者无法得到准确、有效的诊断与防治。因此，加强罕见病研究、创新治疗技术具有重大的社会意义与科学价值。王译博士论文研究聚焦罕见病的基因治疗，搭建原位线粒体基因治疗平台，该研究不仅为罕见病的治疗提供全新策略，也为罕见病的发病机制研究提供技术工具。
在中国药科大学生活学习的这十个年头里，王译勇于奉献，敢于担当，曾担任团支书，积极组织社会公益和主题支部活动，与支部共同进步，做有担当的药大学子；在博士研究期间，她始终牢记初心使命，坚持不懈深化理论武装，不断探寻罕见病防治策略，做有温度的科学研究者；博士毕业后，她也坚定选择继续扎根科学研究一线，树立“深耕科研、悉心育人”的志向和抱负，做有理想的新时代青年。
02 作者说
2013年到2024年，11年的时间说长不长，说短不短，它可能只是我生命中的八分之一，却成为了一段最宝贵的时光。回想2013年，18岁，一个人，横跨1600公里从贵阳来到南京，认识了这座城市，认识了药大，11年，4015个日夜，在药大从一个人变成一群人，最后成为一个家。我在漫长的求学路上写下了我与药大的故事。
本科阶段，我也曾竞选班级团支书，加入学生会，也曾组织“小背篓”暑期社会实践团队，也曾在药企片剂车间实习、在医药投资公司见习。但是，在这看似多姿多彩的经历背后，我不停地问自己：你到底想要什么？故事的转折发生在大三的一堂高分子材料课上，在一位风趣友善老师的介绍中，我第一次接触到了基因治疗的概念，这也激活了我想做科研的“启动子”，而这位老师——姜虎林教授，也成为了我今后科研道路上的引路人。
如果说缤纷多彩的本科生活拓展了我人生的丰富度，那么虽艰辛但有目标的博士研究生生活则赋予了我人生的深度。面对罕见病治疗的高难度以及课题组全新的研究方向，从质粒基因的构建到动物模型的搭建，一路上我们摸着石头过河，不断探寻，一年、两年、甚至五年。这五年的时光是艰辛的，我想每一位曾实验到凌晨三四点的同学们都想过为什么要如此，我也不止一次地这么拷问过自己。但当收到罕见病患者家属求助的邮件时，我们终于明白了自己身上使命，有些挑战我们必须迎难而上。
习近平总书记曾说过，青年人需要立大志、明大德、成大才、担大任。尽管罕见病患病人数较少，但是任何人都不应该被放弃，他们一样有权利像普通人那样肆意奔跑、恣意欢笑。正是带着这份期许、这种愿望，我选择博士毕业后延续博士论文研究内容，继续攻克罕见病研究难题。也许现阶段的研究还不能改变什么，但今后我依然会带着这份坚持，带着精业济群的使命，努力深耕科学之田，把论文写到大地上、写到市场上、写到货架上。
03 博士论文简介
Leber遗传性视神经病变（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）是一种由线粒体基因（Mitochondrial DNA，mtDNA）突变所导致的遗传性眼部罕见病。目前唯一批准（欧洲药品管理局）用于LHON治疗的小分子药物艾地苯醌（Idebenone，Ide）仅能绕过受损的线粒体复合物I直接进行电子传递从而缓解线粒体呼吸链的负担，但该药物并不能从根本上解决mtDNA突变所导致的问题。因此，LHON仍然是一种无法治愈且十分棘手的罕见病。基因治疗通过将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，这无疑是 LHON等单基因罕见病的最佳治疗手段。虽然在LHON基因治疗中，病毒介导的异位表达已取得一定的进展，但是如何实现“一步到位，直击要害”的原位线粒体基因治疗仍然是该领域一个巨大的挑战。同时，在LHON发生发展过程中，上升的活性氧自由基（Reactive oxygen species， ROS）和下降的线粒体膜电位（Mitochondrial membrane potential，MMP）等严峻的病理微环境使得LHON的治疗变得更加困难。
基于此，我们设计构建了一种病理微环境响应型原位线粒体基因递送载体TISUH。TISUH由三苯基膦（Triphenylphosphine，TPP）修饰的硫缩酮骨架结构（TPP-SUH）和Ide修饰的硫缩酮骨架结构（Ide-SUH）混合组成，并具有良好的体内外原位线粒体基因转染能力。最后，在鱼藤酮（Rotenone，Rot）诱导的小鼠模型中，我们发现TISUH介导的基因治疗通过功能蛋白ND4的持续表达和治疗药物Ide的释放呈现出较好的体内疗效。本课题提出了一种新型的病理微环境响应型原位线粒体基因递送平台，为难治性LHON以及其他mtDNA突变疾病提供了极具潜力的治疗手段。
学术成果
王译博士现就职于中国药科大学药学院药剂系，2023年入选江苏省卓越博士后计划。长期致力于罕见病创新前沿治疗技术的研发。面对罕见病无药可治的临床现状，她迎难而上，始终聚焦线粒体基因靶向递送的技术难题，开发了一系列具有自主知识产权的罕见病基因药物递送系统，助力罕见病的防治工作。她搭建的原位线粒体基因递送平台既丰富了线粒体疾病的治疗方案，也为线粒体疾病细胞动物模型的构建和线粒体分子生物学研究提供了强有力的研究工具，对疾病发病机制研究和筑牢线粒体疾病防治保障网具有极为重要的社会意义和临床应用价值。
近5年，主持及参与国家自然科学基金青年科学基金项目、重点国际（地区）合作研究项目、面上项目等科研项目9项，并作为主要参研人员完成高端制剂转让项目1项；以第一或通讯作者在Adv Mater，Sci Adv，Adv Funct Mater，J Control Release等期刊发表论文9篇，获批授权专利2项；获选2023年江苏省优秀博士学位论文，在罕见病基因药物递送领域已形成特色鲜明的研究体系。
