论文作者：尚云凯，指导教师：姚静教授
所属学院：药学院，二级学科：药剂学
01 导师说
为突破肿瘤免疫治疗领域的核心科学难题，该论文提出LAP阻断策略实现TAMs胞葬抑制效应，以构建快速且高效的免疫激活网络反应，矫正免疫抑制性肿瘤微环境，增效肿瘤免疫治疗。论文系统阐释了基于Rubicon蛋白的LAP阻断后TAMs抗原呈递效率提高和STING通路激活的分子机制，这些细胞生物学机制的阐释对后续STING通路相关的免疫治疗研究具有重要参考价值，并在两种肿瘤模型中验证了治疗的有效性，为新一代肿瘤免疫治疗提供新思路和启示。另一方面，当前TAMs靶向技术不足严重制约着TAMs胞葬抑制与调控领域的发展，是相关前沿研究领域中的难点问题。论文创新性地联合生物仿生、多维自组装纳米技术构建智能药物递送系统PC-CW，该系统利用米根霉孢子细胞壁（CW）的肿瘤细胞生物屏蔽效应削弱肿瘤细胞的竞争性摄取，同时借助CW的生物伪装触发TAMs对其的主动吞噬，突破了TAMs精准靶向递药的时空异质性壁垒，从生物智能仿生角度为针对TAMs的肿瘤免疫治疗提供了破局思路，亦为智能制剂新技术的应用提供了独特视角和有效解决途径。
02 作者说
不忘初心，方得始终。硕士刚入学的时候，我年少轻狂且不知科研的艰难，给自己定下了远大的目标：要发好论文，影响因子要到20。然而，称量时洒落的试剂、失手打碎的细胞计数板和制胶时忘记插的“梳子”无不告诉我：小伙子，你还嫩得很，差得远！在一次一次的挫折中明白诸位师兄师姐的不容易，也不止一次的想过，达到学校的毕业要求就可以了。课题进展不顺利的时候，戴老师为我思虑颇多，曾让我换个稳妥的课题。我很心动，但也总有那么几分不甘，别人行我为什么不行？别的课题能行，为什么这个课题就不行？于是，我带着不甘和当初的“轻狂”继续出发，虽未实现最初的目标，但所幸最终的结果不是太坏。回首来时路，科研中、生活上，总会有意想不到的困难和诱惑使我们不自主地脱离最初的目标，但不忘初心的那份坚持终将带给我们成功的甜美。“苦心人、天不负，卧薪尝胆，三千越甲可吞吴；有志者、事竟成，破釜沉舟，百二秦关终属楚”，这是我最喜欢的一副对联，送与正在拼搏的各位同仁。
心怀感恩，行稳致远。正如鲜花的盛开离不开泥土的哺育和雨露的滋润，大树的茁壮离不开阳光的温暖和园丁的辛劳，我的成长离不开导师的谆谆教诲、忘我奉献。在药大时，觉得自己组里仪器不够多，学校平台仪器预约难；后来才发现，组里几年前的仪器清单是好多课题组仍在建设的目标，学校的平台建设已经相当完善。感恩导师为我们提供的仪器设备、试剂耗材和科研思路上的循循善诱，生活中的关怀备至；感恩同学的无私帮助、家人朋友的默默支持，这些都是我成长道路上的阶梯。行稳致远的路途离不开遇到的那诸多美好，那些温暖的力量让我的步伐更加坚定和从容。一句“心怀感恩，必将行稳致远”与诸君共勉。
03 博士论文简介
尽管细胞毒性治疗在增强抗肿瘤免疫效应方面潜力巨大，但肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过LC3蛋白相关吞噬作用（LAP）介导的胞葬作用会以“免疫静息”方式清除凋亡肿瘤细胞，导致肿瘤抗原呈递效率低下和免疫抑制性肿瘤微环境。为解决这一问题，受米根霉对巨噬细胞天然趋向性的启发，本研究通过在聚（对苯乙烯磺酸钠）（PSS）包被的聚乙烯亚胺（PEI）-shRNA纳米复合物表面“伪装”修饰米根霉孢子细胞壁，成功构建靶向TAMs的纳米孢子PC-CW纳米粒。该纳米孢子能够高效阻断TAMs中的LAP过程，延缓胞内肿瘤碎片的降解，不仅增强了TAMs的抗原呈递能力，还通过STING信号通路的激活和TAMs表型重编程引发抗肿瘤免疫应答的多米诺效应。得益于此，PC-CW在化疗-光热联合治疗后成功促进CD8+ T细胞在肿瘤中的浸润和效应激活，进而在黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型中实现对肿瘤生长的控制和转移抑制。这种生物工程纳米孢子代表了一种针对TAMs的简单而通用的免疫调节策略。
学术成果
肿瘤免疫治疗是具有突破性的肿瘤疗法，显著提高了患者的生存期。然而，现有的免疫疗法仍然具有一定局限性，如PD-1药物的临床效果受限于肿瘤中T细胞的浸润数量，CAR-T细胞难以有效进入实体瘤中。肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophages, TAMs）是肿瘤中浸润最为丰富的免疫细胞，针对TAMs的新型免疫疗法有望突破现有疗法的上述局限性。此外，TAMs在肿瘤微环境中促进了免疫抑制状态的发展，因此，针对TAMs的疗法被视为新型肿瘤免疫疗法中的重要研究方向。TAMs的胞葬作用是其抑制肿瘤免疫激活的核心机制，靶向抑制TAMs中的LC3相关吞噬作用（LC3 associated phagocytosis, LAP）可以实现对胞葬作用的高效抑制。
基于上述背景，本研究利用米根霉孢子细胞壁（CW）的生物伪装触发TAMs对其主动吞噬的天然特性，构建了一个基于LAP阻断策略的TAMs靶向仿生纳米药物PC-CW，该仿生修饰同步利用CW的肿瘤细胞生物屏蔽效应削弱肿瘤细胞的竞争性摄取，实现更高效、更特异性的TAMs靶向递送。在本研究中证明了PC-CW通过沉默Rubicon，阻断了LAP过程，进而实现对胞葬作用的强效抑制。进一步地，PC-CW对LAP的成功阻断延缓了TAMs内肿瘤碎片的降解，从而激活了一系列抗肿瘤免疫应答反应，包括提高TAMs的抗原呈递效率、激活STING通路和促进TAMs的M1型极化。得益于此，在联合DTIG纳米粒引发的化疗-光热治疗的基础上，PC-CW全面重塑了肿瘤的免疫微环境，实现了高效的CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并最终在两种小鼠肿瘤模型中实现了优异的抑瘤效应和抗转移作用。综上所述，本研究设计的仿生纳米孢子实现了高效多功能的TAMs免疫调节，为抗肿瘤免疫治疗提供了新的思路。